2017生物技术前瞻 | 肿瘤免疫疗法投资激增，RNA和基因疗法里程碑之年
发布时间： 2017-02-06 15:19:15 点击量：
2016年，仅有22款新药被FDA批准上市，创下了近10年来的新低。而当数万名企业高管、投资者与研发人员齐聚摩根大通医疗健康年会之际，旧金山又迎来了罕见的暴雨。连日的潮湿与泥泞，似乎为2017年的开头带来了一丝阴霾。
然而阳光总在风雨后。越来越多的行业领袖们相信，在新的一年里，我们将拨开层层乌云，让曙光重新洒满整个行业。近日，Atlas Ventures的投资总监Michael Gladstone先生在行业知名博客Life Sci VC上刊文，认为未来充满希望。作为一家眼光独到的风投机构，Atlas旗下投资的生物技术公司包括了第二家基于CRISPR技术的上市公司Intellia Therapeutics，在非酒精性脂肪性肝炎领域做出突破的Nimbus Therapeutics，以及近期收购Shire的RNA平台，并募得5100万美元的RaNA Therapeutics。以最优成绩毕业于哈佛大学的Gladstone先生深耕肿瘤免疫疗法多年，对行业也有着透彻的理解。在今日的这篇文章中，我们将读到来自他的前瞻和预测。
▲本文作者Gladstone先生是Atlas的投资总监（图片来源：Atlas Ventures）
肿瘤免疫疗法：投资与临床数据将激增
Gladstone先生指出，无论是投资者、药企、学术界还是医生，都对肿瘤免疫疗法产生了极大的热情，而这一热情将得到持续。2017年，以下领域也许会给我们带来惊喜。
首先，我们会读到大量新的临床试验结果。我们会评估PD-1/PD-L1抑制剂与化疗，或与CTLA4抑制剂形成的组合疗法在肺癌治疗上的效果，也会了解免疫检查点抑制剂+原位免疫激活（如T-Vec）的组合疗法是否成熟。此外，我们还会获得LAG3、TIM3、CD47、STING、ATP/adenosine、以及IDO等靶点的临床数据。在肿瘤免疫疗法取得最初的突破之后，是时候检验下一代疗法的潜力了。
其次，临床试验的设计与开发会变得更为“智能”。一方面来说，我们从过去的PD-1或PD-L1的试验中学到了大量经验；另一方面，我们对“PD-L1表达水平”等生物标志物的理解也正趋于成熟。因此，在临床试验方面，我们会看到研究人员对患者进行更为严格的分组。同时，为了理解肿瘤微环境随治疗出现的演化，研究人员也会要求进行更为频繁的肿瘤组织活检。通过这些措施，我们获取的数据也许会变得更有意义。
最后，Gladstone先生相信，不同药企会继续保持对同一靶点进行新药研发的趋势。或许，我们在未来会看到更多PD-1或PD-L1的抑制剂。从积极的角度来看，这些不同公司的努力，会让我们了解功能类似的分子在治疗不同的患者群体中，会出现怎样的反应。而这些新知将进一步催化领域发展。
CAR-T：挑战与机遇并存
对于CAR-T疗法的先驱者而言，他们正在不断调整策略，让这一疗法展现出更多潜力。许多业内专家期待看到CAR-T疗法早日获批上市，并在应用中进一步展现疗效和安全性。值得一提的是，CAR-T领域相对而言依然是一片蓝海，有许多空间值得探索。Gladstone先生认为我们可以关注精简优化生产流程，提高效率和产出；研发异源的CAR-T疗法；发展新抗原；提高CAR-T疗法的安全性。因此，我们一方面需要对CAR-T疗法相关的免疫机制有更深入的了解，另一方面则需要考虑为CAR按上“开关”。
其他肿瘤疗法：T细胞之外的广阔天地
针对致癌性激酶（如Trk，FGFR，Btk等）的下一代抑制剂正在带来更多出色的结果，也有越来越多的新药能靶向这些已经证实的靶点。此外，以PARP抑制剂为代表的针对DNA损伤修复机制的疗法也正在重新崛起。这些“合成致死”疗法有望将适应症拓展到卵巢癌与乳腺癌之外，在2017年迎来更多新数据，并有望迎来FDA的批准。
▲2016年，又一款PARP抑制剂上市（图片来源：Clovis）
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：将潜力转为现实
2017年，NASH治疗领域会看到许多振奋人心的2期临床试验结果，也会迎来大量3期临床试验的启动。更值得注意的是，药企和生物技术公司正在从代谢状况、炎症和纤维化等不同的病理角度尝试解决NASH。可以想象，已经在组合疗法上布局的公司将会走得更远。
▲非酒精性脂肪性肝炎影响了大量患者（图片来源：C&EN）
免疫/自身免疫：打破炎症的循环
长久以来，治疗自身免疫疾病/炎症的领域就一直致力于针对细胞因子或白细胞的信号通路，让过度活跃的免疫系统冷静下来。这一努力方向为我们带来了一些重磅药物，也有许多让人感兴趣的靶点等待着更多研发。但除此之外，一些新的方向也许会带来与众不同的治疗方案。
在Gladstone先生眼中，这些方向包括了：
1. 区分出导致乳糜泻或风湿病的自体抗原。目前，PvP/武田制药（Takeda）和Padlock/百时美施贵宝（BMS）正在这一方向上不断尝试。
2. 促使抗原特异性的免疫耐受，相应的公司包括Anokion/Celgene、AnTolRx/辉瑞（Pfizer）、以及Selecta/赛诺菲（Sanofi）
3. 消除炎症反应，让持续的刺激得以停止。这一领域的代表企业有IFM Therapeutics和Inflazone。
4. 通过对调节性T细胞的选择性调控，从根本上让免疫系统恢复平衡。Delinia公司正在进行这样的尝试。
尽管自身免疫疾病领域已经有了许多新药，但仍然有着未得到满足的巨大医疗需求。这些令人振奋的新方向，有望带来更多产品。
创新疗法：研发之路并不轻松
2016年，我们见证了寡核苷酸疗法和基因疗法做出的突破。毫无疑问，在新的一年里，我们会看到更多这样的进展。Gladstone先生认为2017年会成为RNA疗法和基因疗法的另一个里程碑之年，而RaNA Therapeutics和MiRagen Therapeutics有望带来惊喜。
腺相关病毒在血友病患者和眼疾患者中已经取得了良好成效，并正在诸如SMA，帕金森病等中枢系统疾病中崭露头角。当然，由于每一个产品都有不同的特性，我们需要在不同的患者全体中，了解它们的效果。
另外，如何选择、设计和优化这些疗法的载体？如何以FDA的标准和规模生产和监管这些产品？如何控制这些疗法导致的急性和慢性炎症与免疫反应？如何将这些疗法应用到更多疾病领域？如何确定那些决定表达强度、持续时间的因素？这些问题都是我们要回答的。
阿兹海默病：继续验证淀粉样蛋白假说
2016年一些临床试验的结果，并不能说明淀粉样蛋白假说就是错的。在Gladstone先生看来，百健（Biogen）的aducanumab，以及其他一些公司在研发的单克隆抗体，有望会带来有意义的临床益处。我们也许要到2018甚至2019年，才能看到这些结果。
此外，Gladstone先生对默沙东的BACE抑制剂verubecestat充满兴趣。他认为，无论是针对轻度至中度阿兹海默病患者的EPOCH试验，还是针对早期阿兹海默病患者的APECS试验，都有可能带来好的临床结果。后者让他感到更为乐观，而我们也将在2019-2020年间验证这一想法。
与此同时，也许我们需要开始研发针对不同病理进程的新疗法。就算针对淀粉样蛋白的药物能起到作用，我们依然需要能使更多患者受益的组合疗法。
从临床开发的角度讲，目前我们看到的一个趋势是利用遗传信息，对患者进行分组。比如罗氏的一项单克隆抗体试验，寻找的患者都带有常染色体上PSEN1基因显性突变。另外一个例子来自Lysosomal Therapeutics。它的一款在研葡糖脑苷脂酶激活剂有望治疗帕金森病患者，目前它限定于GBA1出现失活突变的患者。
后记
就在上周， 2017年首款新药问世，比去年首款新药早了近10天。我们期待这为2017年开了一个好头，并祝愿今年能有更多临床试验与新药研发上的突破，见证风雨后的阳光。
参考资料：
[1] After the San Francisco Rain: Looking On The Bright Side In 2017
[2] Atlas官方网站
